利伐沙班

CAS:366789-02-8

靶點和IC50:  Factor Xa(0.7 nM),凝血酶原酶(2.1 nM)

原研公司：強生和拜耳

利伐沙班是拜耳公司和強生公司共同研發(fā)的一種高效FXa 抑制劑，用于髖或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE )的預(yù)防，有極好的體內(nèi)活性和生物利用度。2008年10月1日分別在加拿大和歐盟獲得上市批準(zhǔn)。2009年3月獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市。2011年7月1日獲FDA批準(zhǔn)，2012年1月18日獲PMDA批準(zhǔn)。利伐沙班化合物專利即將到期，價格面臨雪崩。

作用機制

凝血因子 Xa是一種絲氨酸蛋白酶, 位于血液凝集級聯(lián)的上游, 處在連接內(nèi)源性和外源性激活途徑共同通路的中心位置, 它既能阻斷內(nèi)源性凝血亦能抑制外源性凝血的發(fā)生。Xa因子是凝血酶生成的限速成分, 由于在血液凝集級聯(lián)反應(yīng)過程中還存在生物信號的放大, 估計一個 Xa因子抑制劑分子具有能抑制 138個凝血酶分子的生理效果, Xa因子抑制劑可能比凝血酶抑制劑更為有效 。本品是一個新合成的小分子, 能抑制活化的 FXa, 其濃度達(dá)到 20umol /L前并不影響相關(guān)聯(lián)的絲氨酸蛋白酶, 對 FXa的選擇性是其他絲氨酸蛋白酶的 10 000倍。此外, 不需血漿輔助因子的作用來完成其抗凝血過程, 不與其他絲氨酸蛋白酶作用, 因而其抗凝活性不依賴抗凝血酶 (AT )。

適應(yīng)癥

1.用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者，以預(yù)防靜脈血栓形成(VTE)。 2.用于治療成人靜脈血栓形成(DVT),降低急性DVT后DVT復(fù)發(fā)和肺栓塞（PE）的風(fēng)險。3.用于具有一種或多種危險因素（例如：充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史）的非瓣膜性房顫成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險。

規(guī)格型號

2.5mg,10mg,15mg，20mg.均為片劑。

不良反應(yīng)

在三項Ⅲ期研究中評價了利伐沙班10mg的安全性，這三項研究中接受下肢骨科大手術(shù)(全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù))的患者共有4571例接受了最長39天的利伐沙班治療。接受治療的患者中，共計約14%發(fā)生了不良反應(yīng)。分別有大約3.3%和1%的患者發(fā)生了出血和貧血。其它常見不良反應(yīng)包括惡心、GGT升高和轉(zhuǎn)氨酶升高。應(yīng)該在手術(shù)背景下對不良反應(yīng)做出解釋。由于其藥理學(xué)作用方式，利伐沙班可能會引起一些組織或器官的隱性或顯性出血風(fēng)險升高，可能導(dǎo)致出血后貧血。由于出血部位、程度或范圍不同，出血的體征、癥狀和嚴(yán)重程度(包括可能的致死性結(jié)果)將有所差異。出血風(fēng)險在特定患者群中可能升高，例如沒有控制的重度動脈高血壓患者和/或合并使用其它影響止血作用的藥物的患者。出血性并發(fā)癥可能表現(xiàn)為虛弱、無力、蒼白、頭暈、頭痛或原因不明的腫脹。因此，在評估使用抗凝藥的患者時，應(yīng)考慮出血可能性。下面的表1中依照系統(tǒng)器官分類（MedDRA）和發(fā)生頻率列出了三項Ⅲ期研究的不良反應(yīng)。頻率定義如下：常見：≥1/100至＜1/10 少見：≥1/1，000至＜1/100 罕見：≥1/10，000至＜1/1,000 未知：無法根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)做出估計。

禁 忌

對利伐沙班或片劑中任何輔料過敏的患者；有臨床明顯活動性出血的患者；具有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險的肝病患者；孕婦及哺乳期婦女禁用。 

注意事項

1、出血風(fēng)險：如下詳述，一些亞群的患者的出血風(fēng)險較高。治療開始后，要對這些患者實施密切監(jiān)測，觀察是否有出血并發(fā)癥征象。這可以通過定期對患者進行體格檢查，對外科傷口引流液進行密切觀察以及定期測定血紅蛋白來實現(xiàn)。對于任何不明原因的血紅蛋白或血壓降低都應(yīng)尋找出血部位。 2、腎損害：在重度腎損害(肌酐清除率<30mL/min)患者中，利伐沙班的血藥濃度可能顯著升高，進而導(dǎo)致出血風(fēng)險升高。不建議將利伐沙班用于肌酐清除率<15mL/min的患者。肌酐清除率為15-29mL/min的患者應(yīng)慎用利伐沙班。當(dāng)合并使用可以升高利伐沙班血藥濃度的其它藥物時，中度腎損害(肌酐清除率30-49mL/min)患者應(yīng)該慎用利伐沙班。3、肝損害：在中度肝損害(Child Pugh B類)的肝硬化患者中，利伐沙班血藥濃度可能顯著升高，進而導(dǎo)致出血風(fēng)險升高。利伐沙班禁用于伴有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險的肝病患者。對于中度肝損害(Child Pugh B類)的肝硬化患者，如果不伴有凝血異常，可以謹(jǐn)慎使用利伐沙班。4、與其它藥物的相互作用：在吡咯-抗真菌劑(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)。請仔細(xì)閱讀說明書并遵醫(yī)囑使用。

參考資料：利伐沙班說明書

國外抗血栓藥物市場情況

1.1 批準(zhǔn)情況

1939 年，肝素鈉(Heparin sodium)成為第一個獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(簡稱 FDA)批準(zhǔn)的抗凝血藥物，如表 2 所示。1950 年 4 月，由Endo Pharms 申請 Percodan 是美國 FDA 批準(zhǔn)的第一個阿司匹林藥物。此后，美國 FDA 已批準(zhǔn)超過90 種不同的阿司匹林藥物，應(yīng)用于血栓性疾病臨床治療。1987 年，由日本 Ono＆Kissei 公司共同研發(fā)的奧扎格雷(Xanbao)獲得日本藥監(jiān)局(PMDA)批準(zhǔn)，并開始應(yīng)用于臨床，成為全球第一支獲批上市的強力血栓合成酶抑制劑。與阿司匹林通過抑制環(huán)氧酶來阻止血小板聚集不同，奧扎格雷是通過抑制血栓素 A2合成酶和拮抗 TXA2 受體，從而產(chǎn)生抗血小板聚集的作用。截至 2019 年 7 月，有35 種不同的奧扎格雷藥物獲得日本 PMDA 批準(zhǔn)。德國 Boehringer － Ingelheim 公司研制的雙嘧達(dá)莫(Persantine)在 1961 年獲得美國FDA 批準(zhǔn)，成為全球首個環(huán)核苷酸磷酸二酯酶抑制藥。CentocorInc 公司研制的阿昔單抗(Ｒeopro)于 1993 年成為首個獲得美國 FDA 批準(zhǔn) GP IIb/IIIa 受體拮抗劑，它既能特異性地阻斷纖維蛋白原介導(dǎo)的血小板凝集，還具有抗凝、抑制趨化及促進平滑肌細(xì)胞凋亡的作用。1997 年，Sanofi － Aventis 公司研制的氯吡格雷藥物(Plavix)是美國 FDA 唯一推薦的治療經(jīng)皮冠狀動脈介入治療穩(wěn)定型冠狀動脈疾病及溶栓治療的 ST 段抬高型心肌梗死的 P2Y12 抑制劑。

1.2 全球市場情況

據(jù)全球暢銷藥物數(shù)據(jù)統(tǒng)計，全球銷售量前五的抗血栓藥物有利伐沙班、阿哌沙班、依諾肝素、氯砒格雷、替奈鐠酶。2005 － 2006 年，全球抗血栓藥物市場總額均保持在 100 億美元以上，2007－2011 年抗血栓藥物市場總額保持較快增長，在140 ～180 億美元，氯噼格雷位居銷售額榜首;由于 2012 年氯噼格雷等核心產(chǎn)品專利到期，全球抗血栓藥物市場出現(xiàn)短暫的下滑;隨著利伐沙班、達(dá)比加群酯、阿哌沙班等新藥的不斷上市，全球抗血栓藥物市場再次呈現(xiàn)增長態(tài)勢，2017 年市場規(guī)模達(dá) 235 億美元，其中，拜耳/強生生產(chǎn)的利伐沙班片作為治療血栓性疾病的直接凝血酶抑制劑，以 61.47 億美元的年收入入圍同年全球前十大暢銷藥物榜單。百時美施貴寶公司生產(chǎn)的阿哌沙班片銷售額逐年增長，2014 年年銷售額為 7.74億美元，到 2017 年增長為 49.7 億美元，銷售額僅次于拜耳/強生生產(chǎn)的利伐沙班片。

據(jù)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，利伐沙班全球銷售額分別為2009年0.27億美元，2011年0.96億美元，

2012年2.39億美元，2013年21.25億美元，2014年37.53億美元，2015年44.86億美元，2016年55.38億美元，2017年61.47億美元，2018年67.25億美元，2019年69.07億美元。

國內(nèi)市場情況

我國公立醫(yī)療機構(gòu)終端抗血栓藥物市場銷售額自 2013 年持續(xù)保持增長態(tài)勢，2018 年市場規(guī)模達(dá)到 313.58 億元，同比 2017 年增長 19.46%。硫酸氫氯吡格雷片、低分子量肝素鈣注射液、伊諾肝素鈉注射液、利伐沙班片、注射用阿替普酶、替格瑞洛片、那屈肝素鈣注射液、貝前列素鈉片、肝素鈉注射液、注射用低分子量肝素鈣等抗血栓藥物銷售額位列前 10 名，而且在排名前7名藥物的銷售額均超過10 億元，硫酸氫氯吡格雷片以122.4億元的銷售額位居首位，而替格瑞洛片以 68.95%的增速成為增長最快的抗血栓藥物的市場份額。

參考資料：抗血栓藥物研發(fā)和市場分析

利伐沙班國內(nèi)銷售額分別為：2009年0.027億元2011年0.40億元，2012年0.8億元，2014年1.27億元，2015年1.65億元，2016年2.65億元，2017年8.7億元，2018年28億元。

API注冊情況

已經(jīng)在美國FDA注冊利伐沙班原料藥的企業(yè)有37家：中國8家（含臺灣省1家），國外29家。

國家藥監(jiān)局網(wǎng)站上顯示，有利伐沙班藥品生產(chǎn)企業(yè)（包含API和制劑）53家，數(shù)量很大。

專利到期時間

化合物專利WO0147919，申請時間2000年12月11日，同族中國專利申請時間2000年12月11日。中國和加拿大最早到期，美國最晚到期。